Der vesikuläre Glutamattransporter 2 (VGLUT2) wurde als neues Zielantigen von Autoantikörpern bei Patienten mit neurologischen Erkrankungen identifiziert, die häufig mit kardiovaskulären und entzündlichen Begleiterkrankungen einhergehen. Diese Entdeckung stammt aus einer gemeinsamen Studie von Euroimmun sowie verschiedenen Laboren und Kliniken in Deutschland und wurde kürzlich in der Zeitschrift Brain, Behavior, and Immunity veröffentlicht.
Autoantikörper sind wichtige Biomarker neurologischer Autoimmunerkrankungen und typischerweise mit spezifischen klinischen Phänotypen assoziiert. Die Bestimmung der neuralen Autoantikörper kann die Klassifizierung der Krankheit, die Wahl geeigneter Behandlungsstrategien und die Erforschung der Krankheitspathologie unterstützen. In den vergangenen Jahren wurden bereits zahlreiche neue Zielstrukturen – sowohl intrazelluläre als auch Oberflächenproteine – identifiziert. Dennoch bleibt das Zielantigen bei einem Teil der Patienten weiterhin unbekannt.
In der oben vorgestellten Studie wurden 314 Patientenseren untersucht, die ein spezifisches, bislang jedoch nicht charakterisiertes IgG-Muster im Immunfluoreszenzassay (IFA) mit neuronalem Gewebe zeigten. Durch Immunpräzipitation und Massenspektrometrie konnte VGLUT2 als Zielantigen der Autoantikörper identifiziert werden. In 285 der 314 Proben wurde das Zielantigen im IFA mit VGLUT2 exprimierenden HEK293-Zellen, kompetitiven Inhibierungsassays sowie Ko-Lokalisationsstudien mit kommerziellen Antikörpern bestätigt. Die bei 17 Seren durchgeführte Epitop-Charakterisierung zeigte, dass sämtliche Autoantikörper ein Epitop im Bereich der Aminosäuren 520 – 564 am cytoplasmatischen C-Terminus von VGLUT2 erkennen.
Für 87 Patienten lagen Erstdiagnosen vor. Am häufigsten wurden Enzephalitis, Demenz, kognitive Beeinträchtigungen und Polyneuropathien festgestellt. Bei 18 Indexpatienten wurden retrospektiv detaillierte klinische Daten gesammelt. Die häufigsten Symptome waren kognitive Veränderungen, einschließlich Gedächtnisstörungen, Aphasie und Desorientierung, gefolgt von sensomotorischen Störungen, Ganganomalien und Sehbeeinträchtigungen. Polyneuropathien traten ebenfalls häufig auf. Die Mehrheit der Indexpatienten wies zusätzlich chronische Multisystemerkrankungen wie Diabetes mellitus Typ 2 oder Vaskulitis auf. Zwölf Patienten erhielten eine Immuntherapie, welche bei acht Patienten positive Effekte bewirkte. Allerdings fielen die Verbesserungen in den meisten Fällen nur leicht aus.
Die Autoren der Studie schlussfolgern, dass Anti-VGLUT2-Autoantikörper assoziierte neurologische Erkrankungen einen neuen Typ von Autoimmunerkrankungen darstellen, der von einer immunmodulatorischen Behandlung profitieren könnte. VGLUT2-seropositive Patienten zeigen Defizite sowohl im zentralen als auch im peripheren Nervensystem, was mit der Expression von VGLUT2 in den glutamatergen exzitatorischen Neuronen des gesamten Gehirns und Rückenmarks übereinstimmt. Das gehäufte Auftreten nicht neurologischer Erkrankungen könnte auf eine Bedeutung von Anti-VGLUT2-Autoantikörpern als Marker für systemische Autoimmunprozesse mit Beteiligung des Nervensystems hinweisen.
Lesen Sie mehr über die neue Studie in Brain, Behavior, and Immunity:
Corty M, et al. Anti-VGLUT2 autoantibodies in neurological diseases. Brain Behav Immun. 8;129:470-484 (2025).
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