Eine in Zusammenarbeit mit Euroimmun durchgeführte Studie, kürzlich in der Fachzeitschrift Brain veröffentlicht, hat Septin-Multimere als ein neues Ziel von Autoimmunreaktionen bei Patienten mit schwerer motorischer Neuropathie identifiziert. Die Autoantikörper könnten einen neuen Biomarker für eine seltene, aber klinisch bedeutsame Untergruppe der Erkrankung darstellen.
Was sind Septine?
Septine bilden eine Familie ubiquitär exprimierter Zytoskelett-Proteine, die an einer Vielzahl zellulärer Prozesse beteiligt sind, darunter Zellteilung, Polarisation, Migration, Membrantransport, subzelluläre Kompartimentierung, rezeptorvermittelte Signalübertragung und Zytokinese. Beim Menschen sind dreizehn Septin-Isoformen bekannt, die sich zu komplexen multimeren Strukturen zusammenschließen können.
Septin-3, Septin-5 und Septin-7 wurden bereits als Zielstrukturen von Autoantikörpern bei Erkrankungen des Zentralnervensystems beschrieben, die sich durch zerebelläre Ataxie, Enzephalopathie und Myelopathie äußern können.
Identifizierung des Zielantigens
Die Entdeckung geht auf drei Patienten zurück, bei denen eine Erkrankung des unteren Motoneurons (lower motor neuron disease, LMND), eine klinische Variante der amyotrophen Lateralsklerose (ALS), diagnostiziert wurde.
Alle drei Patienten zeigten in indirekten Immunfluoreszenztests (IIFT), die an peripherem Nervengewebe durchgeführt wurden, ein neuartiges und charakteristisches Bindungsmuster der Autoantikörper. Die Färbung richtete sich gegen die Schmidt-Lanterman-Einkerbungen, die Paranoden und abaxonales Myelin.
Durch eine Kombination aus Immunpräzipitation und Massenspektrometrie konnten mehrere Septin-Proteine als Zielantigene identifiziert werden. In zellbasierten Tests (CBA) zeigten die drei Patientenseren eine starke Bindung an ein Septin-Multimer, das aus Septin-3, -5, -6, -7 und -11 besteht, jedoch nur eine schwache Reaktivität gegenüber einzelnen Septin-Monomeren. Weitere Untersuchungen mit Neutralisationstests und Knockout-Modellen bestätigten, dass die Autoantikörper ein Konformations-Epitop erkennen, das erst nach der Bildung des Septin-Multimers vorhanden ist.
Ein seltener, aber spezifischer Autoantikörper
Um herauszufinden, wie häufig Autoantikörper gegen Septin-Multimere vorkommen, wurde retrospektiv eine Gruppe von Patienten mit verschiedenen Neuropathien sowie gesunden Kontrollpersonen untersucht. Dabei kamen sowohl gewebebasierte IIFTs als auch CBA zum Einsatz. Zu den Krankheitsgruppen gehörten die chronisch-entzündliche demyelinisierende Polyradikulopathie, das Guillain-Barré-Syndrom, die multifokale Neuropathie, die diabetische Neuropathie, andere entzündliche Neuropathien, ALS und Multiple Sklerose.
Alle Patienten aus den Kontrollgruppen mit Erkrankungen sowie alle gesunden Probanden waren negativ für Autoantikörper gegen Septin-Multimere. Dies deutet darauf hin, dass diese Autoantikörper selten auftreten, aber eine hohe Spezifität besitzen.
Stabilisierung der Erkrankung durch Immuntherapie
Ein Patient erhielt eine intensive Immuntherapie, was zu einer mehrjährigen Stabilisierung der Erkrankung führte, die mit einem Rückgang der Septin-Multimer-Autoantikörpertiter im CBA einherging.
Die beiden anderen Patienten erhielten dagegen entweder keine oder keine ausreichende Immuntherapie, da die Septin-Autoimmunität erst spät erkannt wurde. Bei ihnen schritt die Erkrankung rasch fort und führte letztlich zum Tod.
Warum diese Studie von Bedeutung ist
Die Studie zeigt, dass Autoimmunreaktionen gegen Septin-Multimere bei schweren entzündlichen Neuropathien auftreten können, die klinisch der LMND ähneln, und dass sie möglicherweise eine neue Untergruppe von Autoantikörper-assoziierten Neuropathien definieren.
Die bisherigen Forschungsergebnisse sprechen dafür, dass diese Autoantikörper nicht nur Begleiterscheinungen sein könnten, sondern möglicherweise direkt an der Entstehung der Erkrankung beteiligt sind. Gleichzeitig deutet ihr Fehlen bei zahlreichen anderen neurologischen Erkrankungen darauf hin, dass sie als spezifischer diagnostischer Marker hilfreich sein könnten.
In weitere Studien muss nun untersucht werden, wie häufig diese Autoantikörper auftreten, welchen diagnostischen und therapeutischen Wert sie haben und welche Rolle sie bei der Krankheitsentstehung einnehmen.
Die vollständige Studie finden sie hier: Arlt FA, et al. Septin multimer autoantibodies in severe motor neuropathy mimicking lower motor neuron disease. Brain. 149(8):2731-2746. (2026).
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